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摘要: 与传统分子生物学研究有所不同，系统生物学借助于计算机技术，理解并控制类似 基因调节或新陈代谢的动态网络系统。多学科的非线性综合是系统生物学的主要研究路径和基本特点。文章详细介绍系统生物学学科综合的研究路径，并进一步讨论非线性综合产生的本体论问题。主张本体论综合，认为结构-关系特征具备生物学上实在的意义,复杂系统中动态网络本身可看作具有本体论意义的整体。
关键词: 系统生物学; 学科综合; 系统本体论; 本体论综合
系统生物学通过大规模数学模型的计算机模拟来理解并控制类似基因调节或新陈代谢的动态网络系统。与传统分子生物学有所不同，这一新兴学科在系统层面研究作为功能单元的生物分子的属性与功能。这是生物学在当代的最新表现形式，它处于学科发展的最前沿。
系统生物学是众多交叉学科的整合结果。 1977年，Dardent 和Maull在《philosohy of science》杂志著文《跨领域理论》[1]，率先初步提出了“学科综合”的理念。文章指出，“跨领域理论（interfield theory）”是由两个以前看来毫不相关的领域所形成的。此处关于“领域（fields）”的定义借助于一系列共同的问题、技术和方法来规定。生物学中典型的案例是摩尔根的创造性工作，使得孟德尔遗传学和细胞学这两个看似不相干的领域借助于染色体理论而得到整合。
在生物学哲学家看来，当科学家想方设法处理那些本学科无法解决、需要借助于其他学科领域的信息工具时，就进入了出现学科综合的新阶段 [2][3]。科学的学科综合路径大致有如下的特征：综合过程牵涉到各领域或是不同研究纲领之间的多种形式的协作，这种协作主要包括不同的证据，以及共享实验室技术、方法或概念。其中证据应当是协作的最低限度要求。
此处需要进一步阐明的是，系统生物学如何对几个不同的学科或领域进行综合？综合而成的理论整体上形成了什么样的结构特征？这就必须弄清楚它的三大理论渊源和两大分支的有机构成。系统生物学中的三个理论渊源，一是代谢及信号通路理论；二是生物控制论；三是多种“组学”，包括基因组学及其他组学如蛋白质组学、转录组学和代谢组学等。 “组学”提供了丰富的数据但缺乏有助于理解生理过程的解释模型，而通路理论和生物控制论等领域虽有解释性建模能力却表现为数据匮乏。现在，系统生物学则将这几个不同的研究领域整合起来，从而形成一种新的建模策略（还加入了新的数学方法），使得“数据”和“建模能力”两者优势互补。
根据策略取向的差异以及汲取先驱理论思想的不同，系统生物学家将自身的研究模式大致分为“自下而上（bottom-up）”和“自上而下（top-down）”两大分支[4]。 “自下而上”模型基于系统各组分的数据；“自上而下”模型，则基于系统整体水平的数据。具体地讲，“自下而上”策略利用传统的通路建模方法，从分子组分自下而上地构建详尽的遗传和代谢网络的动态调控模型，主要以分子生物学的代谢和信号通路理论为基础；“自上而下”策略则采用高通量技术，控制论建模方法，自上而下地描述大的网络（有时包括细胞）的整体动态变化，并且用数学方法抽像地将它划分为相对小的模块和组分（即可以分开调控的“亚单元”）；因此主要以生物控制论和系统理论为先驱理论。 “自下而上”模型建立在生物系统典型的“底层”组分（通常少于10个）的详细数据基础上，故归于“数据匮乏”的模型。相对地，“自上而下”模型的建立则由于采取重复的对细胞内百上千个化学组分浓度的同步测量，可以收集到大量关于细胞成分的时间序列数据，故归于“数据丰富”的模型。
贝塔朗菲的整体性原理说，整体大于各部分机械相加的总和。系统生物学决不是它的三个先驱理论的线性相加而合成的简单组合，作为三者复杂性相互作用的结果，必将涌现出全新的性质来，因此称系统生物学为多学科的“非线性整合”。事实上，系统生物学无论从哪个方面说都超越了它的先驱理论。就“自下而上”分支来说，详尽的自下而上的网络调控模型，其新特点就在于把握详尽的动态参数。虽然早期代谢通路已经描述了所有的已知酶、反应及调控关系，但只是代谢网络的一种静态描述。不同的是，系统生物学的代谢网络模型则提供了更详细的信息，对反应链中涉及的单个分子的动力学参数进行了精确描述，并且将通路周围的其他组分也整合到模型中，目的在于获得网络动态变化的可预测性[5]。
就采取自上而下建模策略的系统生物学，尽管与生物控制论有相似之处，但有所超越。首先，生物控制论采取“黑箱”方法，并不追究内部的分子组分数据，只是把系统作为整体而考察它与信号刺激相关的功能特征，比如通过输入-输出分析，推断系统的滤波、信号延迟及增益特性。而“自上而下”的系统生物学则是依据其分子组分数据给出，要在网络中鉴定模块，而每一个模块都有其特定的动态变化。其次，生物控制论预设功能是集中式的，往往采用“将系统分解为功能单元的方式”；“自上而下”建模的系统生物学则是借助于动态变化标准将网络分解为模块。以往典型的生物控制论模型大都是针对神经控制系统，而今系统生物学则已经将控制论方法针对性地运用于分子水平。
除通路建模和生物控制论之外，“组学”可以看作另一个独立根源，其优点是结构数据丰富，缺点却是解释力贫乏。 1990年代，生物学中大型测试项目纷纷建立，借助于高通量技术获得了人类完整的基因组序列。各种组学纷纷建立，都收集了超量的丰富数据，都有其特定的数据分析和表达方法，却缺乏建模的策略，缺少一个好的理论框架，能够利用这些庞大数据，建立帮助理解生理过程的解释模型。而今“自上而下”系统生物学分支凭借新的建模策略超越了“组学”，一是通过让数据能显示网络动态变化，二是将网络分解为易操控的亚网络（“模块” ），这两种策略的结合，使“组学”数据原先解释力不足的缺点得以克服。 [5]149在通路建模和生物控制论向系统生物学转化过程中，高通量方法和“组学”数据集两方面的同时应用起到至关重要的作用。
二
系统生物学在上述三个先驱理论基础上采取的综合路径，形成“自下而上”和“自上而下”两大卓有成效的分支。
代谢和信号通路理论是系统生物学的一个先驱理论。从通路建模到系统生物学的“自下而上”分支，一脉相承，相当一致，却有不可忽视的更新方面。通路模型往往把功能假定为“集中式”的，经常将调控功能归因于特定组分，甚至将通路流动归因于假想的“限速步骤的控制”（这只是早期研究中一种抽象和粗略的近似）。其实，大多数代谢通路并不依赖于单一步骤，而是广泛分布的。因此，后来就连代谢通路理论本身也在代谢控制分析中废弃了这种观念。与此相反，系统生物学提倡“分散功能”的新概念。换句话说，系统生物学的“自下而上”建模，以“分布式功能”的新概念替代“集中式功能”的老概念。 “集中式”和“分布式”的概念来源于无线电电子学。分布式的电容、电感是分散在整个电路之中的，而不是集中于某个特定元件上。 “功能”是依赖于整体的概念，不是特定的单个组分可以承担得了的。 “集中式功能”只是一种简化或粗略的近似而已。
生物控制论是系统生物学的又一个先驱理论。从生物控制论到系统生物学的“自上而下”分支，理所当然地具有连续性，但更新却更为显著。控制论建模是通过分解系统功能来实现的（像通路理论一样，功能被假定为“集中式”的），而“自上而下”的建模方式却不常用这种策略，它往往借助于动态变化标准将网络分解为模块。另外，对控制论来说，借助于惯用的“黑箱方法”（不追究内部结构），通过输入-输出分析所得的动力学数据十分重要，但它对系统生物学来说却不重要，因为“黑箱”并非不能打开，它更注重利用“组学”丰富的结构数据研究系统动态变化。
其实，通路理论与生物控制论这两个先驱理论并非彼此孤立，而是紧密相连的。通路理论也采取生物控制论的方法，在通路中同样是十分关注正负反馈和前馈调控的。不过，通路研究只是从实际调控的视角出发（自下而上地）看问题，代谢通路和信号转导途径研究的目的只在于在分子层次上对特性进行经验性的具体分析，而并非像生物控制论那样从抽象观点出发（自上而下地）看问题。此乃两者之间实质性的区别所在。
系统生物学的第三个先驱理论是结构数据十分丰富的“组学”。按照常规的眼光看，“组学”超量的数据貌似针对一个个组分，而非针对整个系统的。然而，在“自上而下”系统生物学中，由于采用了系统思维方式，实行了视角转换，因此“组学”结构数据及动力学数据都被看作“高层次的数据”，这时不会考虑组分的单独作用，“组分”无非代表整个网络中的一个个节点而已。 “组学”数据主要决定了网络作为一个整体的状态和动态变化，并且只能从“模块”（亚网络）角度进行分析。因此，唯有从系统思维的视角看才不难理解，“组学”与系统生物学“自上而下”分支联系的紧密性甚至超过了“自下而上”分支。 [5]151
在系统生物学的“自上而下”分支中，一个重要的认识论问题是，由于研究的系统太大，因此必须分解为子系统才有可能解释其动态变化。考虑到大的网络的动态变化，既不能仅仅从其孤立的组分进行解释，也不可能只依靠其网络整体的动态过程。能否得到恰当的解释，其关键在于把握整个网络中动态变化的“亚网络”或者“模块”的作用。因此，“自上而下”建模的一个重要步骤是，将一个系统分解为进行动态相互作用的模块，即子系统。在这里，模块的重要性被凸显出来。
于是，在利用组学数据“自上而下”的建模时，必须解决的一个问题是，如何将生理相关的“亚网络”从大的网络中恰到好处地剥离开来。这并不容易做到。不仅仅是技巧问题，其背后还隐藏着深刻的认识论的指导思想。一般地说，网络的分解有两种技术：第一种方式是常规的，根据网络组分对整体功能的贡献的知识，分离出生理功能模块。然后再反过来，把不同模块重新组装起来时，看看是否能恢复到原来的完整网络模型。实际上，采用第一种方式根本无法做到不失真的复原。因为“功能”的思路暗含了一个错误的预设，即集中式的“功能”，整体功能等同于组分功能的加和。这本身就是一种过度理想化的、不切实际的抽象。第二种方式是，采用从网络本身结构和动态过程得到的划界标准来加以剥离。由于生命复杂系统是开放系统，必定与外界处于物质和能量交换的动态过程中，因此“整体”并不等于“封闭”。合理的标准只在于规定内部与外部相互作用的恰当的强度。一个完整系统，依据其相对于环境部分的自主性，而从环境中分离出来。将“亚网络”作为“非偏模块”而从网络中分离出来，也是依据它的自主性。由此可见，系统内外的划界，因研究的需要而异，存在相对性和能动性。若能采用强内部作用和弱外部作用作为划界标准（要把握正确的尺度、数量级）来描述模块，就能够更恰当地分离出“非偏模块”。按照整体论的思路，对“非偏模块”的寻找或划分由“自上而下”的分析来引导，是根据被寻找对像在动态情境中，即在网络整体相互作用中的地位和关系，反过来鉴定或划定它自己，这就是“网络中生理学上的亚单元”，或“非偏模块”。这一方式更强调动态变化和相互作用中的关系特性，将网络的功能归于网络本身，而非生物体。其优点就在于能在相当程度上避免由机械分割和机械相加所造成的曲解和偏差，以达到可以几近不失真地复原整体的效果。
对一个动态网络的分解、剥离问题的实质，就是恰当处理系统在动态相互作用中“部分与整体”的关系问题。解决剥离问题的正确出路和内在根据是什么？为什么在分解网络的两种技术中，第二种方式更好？为什么会产生“有偏模块”与“非偏模块”之分别？根源还在于贝塔朗菲原理之中。
贝塔朗菲在《一般系统论》中分析得很清楚。 “整体大于部分之和”的意思是，复合体的特征不能由孤立的各部分特征来说明，与元素特征相比，它是全新的突现性质。 “总体之和”表示由孤立的各部分特征简单相加所得的结果，具有可加和性，相互作用完全不在考虑范围。 “整体”则表示既考虑各部分的特征，又计及其间相互作用所得的结果，不具有可加和性。 [6]系统生物学的宗旨就在于要弄清楚功能属性是如何通过其组分间相互作用而实现的，那么，只顾及“总和”的“第一种方式”是不合人意的，而重视相互作用的“自上而下”模型才能得到令人满意的“非偏模块”。
三
综上所说，系统生物学作为凭借综合路径而形成的后继理论，对它的每一个先驱理论，都不是一种单纯而直接的继承关系，而是有所继承又有所创新和超越。基本上，自下而上的研究分支与先驱理论较为一致，但自上而下的分支则表现出与先驱理论在认识论与存在论方面产生诸多显著的差异。
在追究系统生物学自上而下的研究分支中更深层次的哲学根据即本体论和认识论基础时，克洛斯（U. Krohs）和卡雷宝特（W.Callebaut）提出两点见解[5] 154：一是应当避开常规的“功能研究”，放弃将生物系统功能“物质化”的倾向。强调“结构关系”特征也具有生物学上实在的意义；二是网络本身和生物体一样，应当被看作本体论意义上的整体。从自上而下模型中读出“意义”的方法是，将“功能”归于网络自身而不是归于生物体。
如何理解对系统功能“物质化”倾向的否定呢？如何在结构关系的特征中理解“网络”、“亚网络”的本体论地位？应当从三种不同视角加以解读。
对功能的“物质化”倾向的否定，并非上述两位作者的创见。控制论创始人维纳的“信息哲学”观点是反对“物质化”的先例。维纳提出这样的批评，把“信息单纯地归结为物质”的观点，是一种庸俗化了的“物质主义”。他的主张是，“信息就是信息，信息既不是物质，也不是能量。”当然，维纳并不是否定信息必须以物质和能量为载体。他的批评的真谛就在于，“信息”不可能单纯地归结为物质，它应当有自己相对独立的本体论地位。维纳的观点迂回地支持了系统生物学家对生物系统功能“物质化”倾向的否定。波普提出“世界3”观念，具体是指“人类精神产物的世界”。波普并不否认物理世界即“世界1”的客观性，但强调“世界1”替代不了“世界3”。 “世界3”观念带给我们来无穷的启示，我们也应当承认“世界3”在本体论意义上具有“相对独立性”。在系统生物学中，不可否认网络具有物质基础，然而那个把生物体功能“物质化”的倾向，也就是“把功能单纯地归结为系统组分的物质性”的看法，只是庸俗化了的“物质主义”而已。
将网络的功能归于其自身而非生物体，网络本身俱有自我调控的特征本身就是一种功能，并不需要专门联系生物体功能。从这个意义上讲，生物体和动态网络本身都可以看作是本体论意义上的整体。生命系统本身是一个有机的整体，不同部分之间存在纠缠，并且每一部分都存在对整体的依赖性，因此用机械分割的方式来看待“功能”，只能得到“有偏板块”。从系统哲学的整体论观点看，系统生物学需要新的本体论承诺，功能不能简单地物质化，机械地对应是错误的。动态网络并不直接等同于生物体，动态网络本身就是具有独特本体论意义的功能性整体。 “非偏板块”或“亚网络”未必是集中式的物质板块，它可以具有“分布式”的特性，作为一定功能承载者的“抽象实体”，也具有某种独特的本体论意义。
系统生物学家通过对学科本身的理论基础的反思，就认识到需要“系统本体论”及其相应认识论的支撑。如果我们只是孤立地、静态地来看待或处理整个生物学“组学”的丰富数据的话，那么就会扭曲了网络动态变化的图像，因为不同的过程是在不同划分范围内进行的。如果试图找到构建模型的恰当标准，那么就需要有“系统自身的本体论”以及相关的“把系统看作整体的认识论”。 [5]155
波士顿科学哲学家曹天予分析物理学理论的发展时指出，“本体论综合”是科学概念革命的一条非常可能的通道。 [7]认为“综合”并不意味着多个先驱理论的思想或原理在一个“综合的混杂物”中的联合，而是指一个更高的选择性联合，假定先驱理论中的科学思想（概念、原理、方法、假说等等）的变换，在后继理论的每一个思想中一些有用因素都被保留而其余的被放弃。只有当所保留的思想被转化并且成为本质上是新的不同思想，综合才成为可能。 “本体论综合”同样也适用系统生物学所实行的“学科综合”。以物理学理论领域为例，“本体论综合”是把综合的概念扩展到本体论讨论的结果。也就是说，每一个理论背后都是有“本体论承诺”，即假定了“根本性的特殊实体”及其主要通过这些实体的结构特征来指称的内在属性。然而，只要科学继续在发展，科学家对“特殊实体”的认识在新的概念综合中也就不断得到提升和翻新，“特殊实体”的本质究竟是什么，将永远不会得到最终解决。
四
如果说，20世纪的科学革命以相对论和量子革命为标志，21世纪的科学革命以“复杂性”思想革命为标志。 [8]系统生物学则是21世纪初的复杂性思想革命的产物，它是“多学科综合”的结果。在笔者看来，与系统生物学所实现的“学科综合”有关的哲学基础首先是“本体论综合”。科学发展史上多学科的综合，犹如万涓成水，汇流成江河继而融入大海的过程。按照E.迈尔《生物学思想发展的历史》中所作分析[9]，整个生物学可以划分为两支：一是“功能生物学”，它研究近期原因，传承生理学研究传统，关注结构与功能，关注元件的运行和相互作用，从分子到器官一直到整个生物个体；二是以研究终极进化原因为主的“进化生物学”，主要以博物学的详尽细致的描述性研究为历史背景，采用演化和历史的眼光看问题，探究演化过程的开端和进程。从方法论上看，功能生物学偏重于结构－功能的机制性研究，进化生物学则偏重于历史性叙述。迈尔认为达尔文所理解的“自然选择”是两步过程，包括变异和选择。达尔文把偶然的“不定变异”作为选择的基本前提，而把细节上的具体阐明看作留给后世遗传学家的任务。第一步是生物在每一世代中都产生“不定变异”，即现代遗传学中所说的基因型/表现型的不确定的变异体；第二步是指让第一步所提供的素材经受选择过程。 [10]99从系统科学的观点看，进化论完全可以用现代控制论的反馈调节和控制的原理进行重新解释。达尔文以竞争选择机制为基础的进化论，还只是没有用控制论术语表述的、朴素形式的“生物进化控制论”。到1940年代所形成的“综合进化论”，可看作是达尔文进化论与遗传学这两者的有机综合。进化现象与遗传机制并不矛盾，相反前者可以在后者基础上得到合理解释。综合进化论使粗放的进化学说进一步凝炼成更加切合实际的学说。
众所周知，由于孟德尔在1865年的关键性工作，遗传学才成为科学。最先，孟德尔的“遗传因子”（Faktor）只是遗传单元的抽象符号，还算不上是一个真正的专业术语，并没有与具体物质构成建立任何联系。 1920年代，摩尔根学派完善了基因学说，“基因”作为真实的遗传单元，成为坐落在“染色体上的物质微粒”。同一时期，生物化学家对核酸和蛋白质的研究，为弄清基因的化学本质奠定基础。 1953年，沃森和克里克的双螺旋模型，则更进一步从分子层次上揭示了基因的内在结构，即DNA中碱基的排列顺序。
此时便显现本体论综合。孟德尔的“遗传因子”与细胞学说的综合，使摩尔根得出了关于“染色体上的念珠”的理念，并进一步整合成为生物化学和分子生物学中的“DNA中碱基的排列顺序”的想法。由此可见，本体论概念通过综合而不断提升。但是，从经典遗传学到分子生物学，“基因”作为一个特定的实体，本质上究竟是什么？却并没有得到根本的解决。其症结在于，前面所述的“分布”特征打乱了基因与遗传功能之间的一一对应关系。根据结构实在论的观点，返回到理论最初的出发点看，孟德尔的“遗传因子”也并非完全空洞无物，无所指，它是豌豆杂交实验中的父本-母本相互作用时的关系结构的承担者。
以上所述是关于遗传学，它归属于功能生物学。在进化生物学中，有一个反复被提出且争议很大的课题，即在道金斯理论中的“基因”和迈尔主张的“生物个体”以及群体选择理论的“种群”三者中，究竟哪一个才是自然选择的单位“实体”？迈尔已经认识到，自然选择所针对的应当是“包含众多基因的整体”，主要是个体，但又不单是个体。具体地说，选择首先针对的是性状或表型，表型的内在依据是基因型，然而基因却在个体之中，个体又存在于种群之中。于是，基因-个体-种群这三个层面之间是相互牵连的，形成一个相互作用的复杂性动态“网络”。从系统生物学视角看，如果离开了系统本体论和整体论的认识论，那么什么问题也解释不清楚。作为“本体论综合”的结果，我们得到的不是单独的“特殊实体”，而是生物体的复杂性相互作用“网络”。网络和亚网络同样可以具有本体论意义，并不一定是确定的物质实体。
过去常常错误地以为，理解生命起源只是“进化生物学”要做的事，而生命的生物化学和分子生物学的基础则是“功能生物学”要做的事。而今，系统生物学家如温萨特（W. C. Wimsatt）所发现，发育和进化的观点可用于系统生物学中的生命系统分析，这就为学科发展提供了强有力的工具。系统生物学立足于“组分及其相互作用”的研究进路，可以比以往更好地解读生命的本质、起源及其进化。 [5]77-80“进化生物学”与“功能生物学”应当优势互补，两者可以在新的技术条件下实现“学科综合”。
[1] Darden, L., Maull, N. Interfield theories[J]. Philosophy of science.1977, 43: 44–64.
[2]Bechtel, W. (Ed.). Integrating scientific disciplines. Dordrecht: Martinus Nihjoff Pub. 1986.
[3] Bechtel, W. Integrating sciences by creating new disciplines: The case of cell biology[J]. Biology and Philosophy, 1993.8, 277–299.
[4] Bruggeman F. J., Westerhoff H. V. the nature of systems biology[J]. TRENDS in Microbiology, 15(1):45-50
[5] [美] Fred C.Boogerd等著，《系统生物学哲学基础》[M]，孙之荣等译，北京：科学出版社,2008年，148.
[6] [奥] L.贝塔朗菲:一般系统论：基础 发展 应用[M].秋同 袁嘉新 译,北京:社会科学文献出版社1987,71-79.
[7] 曹天予：20世纪场论的概念发展[M],吴新忠等译,上海：上海世纪出版集团,2008,448.
[8] 吴彤：复杂性的科学哲学研究[M]，呼和浩特：内蒙古人民出版社，2008.1
[9] [美] E.迈尔：《生物学思想发展的历史》[M]，涂长晟等译，成都：四川教育出版社，1990，78-85.
On Nonlinear Integrative Approaches and Ontogy in Systems biology
XING Ru-Ping1,2 GUI Qi-Quan3
(1.School of Public Administration, South China Normal University, Guangzhou Guangdong, 510631, China;
2.Taiyuan normal university, Taiyuan Shanxi,030319,China;
3. Philosophy School, Wuhan University, Wuhan Hubei, 430072,China）
Abstract: Contrary to molecular biological research, systems biology presents itself as new approach to understanding and controlling systems like gene regulatory or metabolic networks. Nonlinear integration of interdisciplinary is the major approach and the characteristics in systems biology. In this paper, the author introduces the integrative approaches of interdisciplinary, and discusses the problem of ontology because of nonlinear integration furthermore. This paper proposed integrative ontology, emphasized that structure-relations possesses the substantial meanings. Dynamic network can be regarded as a ontological whole.
Keywords: systems biology; interdisciplinary integration; systematic ontology; ontological synthesis
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