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摘要: 與傳統分子生物學研究有所不同，系統生物學借助於計算機技術，理解並控制類似 基因調節或新陳代謝的動態網絡系統。多學科的非線性綜合是系統生物學的主要研究路徑和基本特點。文章詳細介紹系統生物學學科綜合的研究路徑，並進一步討論非線性綜合產生的本體論問題。主張本體論綜合，認為結構-關係特徵具備生物學上實在的意義,複雜系統中動態網絡本身可看作具有本體論意義的整體。
關鍵詞: 系統生物學; 學科綜合; 系統本體論; 本體論綜合
系統生物學通過大規模數學模型的計算機模擬來理解並控制類似基因調節或新陳代謝的動態網絡系統。與傳統分子生物學有所不同，這一新興學科在系統層面研究作為功能單元的生物分子的屬性與功能。這是生物學在當代的最新表現形式，它處於學科發展的最前沿。
系統生物學是眾多交叉學科的整合結果。 1977年，Dardent 和Maull在《philosohy of science》雜誌著文《跨領域理論》[1]，率先初步提出了“學科綜合”的理念。文章指出，“跨領域理論（interfield theory）”是由兩個以前看來毫不相關的領域所形成的。此處關於“領域（fields）”的定義借助於一系列共同的問題、技術和方法來規定。生物學中典型的案例是摩爾根的創造性工作，使得孟德爾遺傳學和細胞學這兩個看似不相干的領域借助於染色體理論而得到整合。
在生物學哲學家看來，當科學家想方設法處理那些本學科無法解決、需要藉助於其他學科領域的信息工具時，就進入了出現學科綜合的新階段 [2][3]。科學的學科綜合路徑大致有如下的特徵：綜合過程牽涉到各領域或是不同研究綱領之間的多種形式的協作，這種協作主要包括不同的證據，以及共享實驗室技術、方法或概念。其中證據應當是協作的最低限度要求。
此處需要進一步闡明的是，系統生物學如何對幾個不同的學科或領域進行綜合？綜合而成的理論整體上形成了什麼樣的結構特徵？這就必須弄清楚它的三大理論淵源和兩大分支的有機構成。系統生物學中的三個理論淵源，一是代謝及信號通路理論；二是生物控制論；三是多種“組學”，包括基因組學及其他組學如蛋白質組學、轉錄組學和代謝組學等。 “組學”提供了豐富的數據但缺乏有助於理解生理過程的解釋模型，而通路理論和生物控制論等領域雖有解釋性建模能力卻表現為數據匱乏。現在，系統生物學則將這幾個不同的研究領域整合起來，從而形成一種新的建模策略（還加入了新的數學方法），使得“數據”和“建模能力”兩者優勢互補。
根據策略取向的差異以及汲取先驅理論思想的不同，系統生物學家將自身的研究模式大致分為“自下而上（bottom-up）”和“自上而下（top-down）”兩大分支[4]。 “自下而上”模型基於系統各組分的數據；“自上而下”模型，則基於系統整體水平的數據。具體地講，“自下而上”策略利用傳統的通路建模方法，從分子組分自下而上地構建詳盡的遺傳和代謝網絡的動態調控模型，主要以分子生物學的代謝和信號通路理論為基礎；“自上而下”策略則採用高通量技術，控制論建模方法，自上而下地描述大的網絡（有時包括細胞）的整體動態變化，並且用數學方法抽像地將它劃分為相對小的模塊和組分（即可以分開調控的“亞單元”）；因此主要以生物控制論和系統理論為先驅理論。 “自下而上”模型建立在生物系統典型的“底層”組分（通常少於10個）的詳細數據基礎上，故歸於“數據匱乏”的模型。相對地，“自上而下”模型的建立則由於採取重複的對細胞內百上千個化學組分濃度的同步測量，可以收集到大量關於細胞成分的時間序列數據，故歸於“數據豐富”的模型。
貝塔朗菲的整體性原理說，整體大於各部分機械相加的總和。系統生物學決不是它的三個先驅理論的線性相加而合成的簡單組合，作為三者復雜性相互作用的結果，必將湧現出全新的性質來，因此稱系統生物學為多學科的“非線性整合”。事實上，系統生物學無論從哪個方面說都超越了它的先驅理論。就“自下而上”分支來說，詳盡的自下而上的網絡調控模型，其新特點就在於把握詳盡的動態參數。雖然早期代謝通路已經描述了所有的已知酶、反應及調控關係，但只是代謝網絡的一種靜態描述。不同的是，系統生物學的代謝網絡模型則提供了更詳細的信息，對反應鏈中涉及的單個分子的動力學參數進行了精確描述，並且將通路周圍的其他組分也整合到模型中，目的在於獲得網絡動態變化的可預測性[5]。
就採取自上而下建模策略的系統生物學，儘管與生物控制論有相似之處，但有所超越。首先，生物控制論採取“黑箱”方法，並不追究內部的分子組分數據，只是把系統作為整體而考察它與信號刺激相關的功能特徵，比如通過輸入-輸出分析，推斷系統的濾波、信號延遲及增益特性。而“自上而下”的系統生物學則是依據其分子組分數據給出，要在網絡中鑑定模塊，而每一個模塊都有其特定的動態變化。其次，生物控制論預設功能是集中式的，往往採用“將系統分解為功能單元的方式”；“自上而下”建模的系統生物學則是藉助於動態變化標準將網絡分解為模塊。以往典型的生物控制論模型大都是針對神經控制系統，而今系統生物學則已經將控制論方法針對性地運用於分子水平。
除通路建模和生物控制論之外，“組學”可以看作另一個獨立根源，其優點是結構數據豐富，缺點卻是解釋力貧乏。 1990年代，生物學中大型測試項目紛紛建立，借助於高通量技術獲得了人類完整的基因組序列。各種組學紛紛建立，都收集了超量的豐富數據，都有其特定的數據分析和表達方法，卻缺乏建模的策略，缺少一個好的理論框架，能夠利用這些龐大數據，建立幫助理解生理過程的解釋模型。而今“自上而下”系統生物學分支憑藉新的建模策略超越了“組學”，一是通過讓數據能顯示網絡動態變化，二是將網絡分解為易操控的亞網絡（“模塊” ），這兩種策略的結合，使“組學”數據原先解釋力不足的缺點得以克服。 [5]149在通路建模和生物控制論向系統生物學轉化過程中，高通量方法和“組學”數據集兩方面的同時應用起到至關重要的作用。
二
系統生物學在上述三個先驅理論基礎上採取的綜合路徑，形成“自下而上”和“自上而下”兩大卓有成效的分支。
代謝和信號通路理論是系統生物學的一個先驅理論。從通路建模到系統生物學的“自下而上”分支，一脈相承，相當一致，卻有不可忽視的更新方面。通路模型往往把功能假定為“集中式”的，經常將調控功能歸因於特定組分，甚至將通路流動歸因於假想的“限速步驟的控制”（這只是早期研究中一種抽象和粗略的近似）。其實，大多數代謝通路並不依賴於單一步驟，而是廣泛分佈的。因此，後來就連代謝通路理論本身也在代謝控制分析中廢棄了這種觀念。與此相反，系統生物學提倡“分散功能”的新概念。換句話說，系統生物學的“自下而上”建模，以“分佈式功能”的新概念替代“集中式功能”的老概念。 “集中式”和“分佈式”的概念來源於無線電電子學。分佈式的電容、電感是分散在整個電路之中的，而不是集中於某個特定元件上。 “功能”是依賴於整體的概念，不是特定的單個組分可以承擔得了的。 “集中式功能”只是一種簡化或粗略的近似而已。
生物控制論是系統生物學的又一個先驅理論。從生物控制論到系統生物學的“自上而下”分支，理所當然地具有連續性，但更新卻更為顯著。控制論建模是通過分解系統功能來實現的（像通路理論一樣，功能被假定為“集中式”的），而“自上而下”的建模方式卻不常用這種策略，它往往借助於動態變化標準將網絡分解為模塊。另外，對控制論來說，借助於慣用的“黑箱方法”（不追究內部結構），通過輸入-輸出分析所得的動力學數據十分重要，但它對系統生物學來說卻不重要，因為“黑箱”並非不能打開，它更注重利用“組學”豐富的結構數據研究系統動態變化。
其實，通路理論與生物控制論這兩個先驅理論並非彼此孤立，而是緊密相連的。通路理論也採取生物控制論的方法，在通路中同樣是十分關注正負反饋和前饋調控的。不過，通路研究只是從實際調控的視角出發（自下而上地）看問題，代謝通路和信號轉導途徑研究的目的只在於在分子層次上對特性進行經驗性的具體分析，而並非像生物控制論那樣從抽象觀點出發（自上而下地）看問題。此乃兩者之間實質性的區別所在。
系統生物學的第三個先驅理論是結構數據十分豐富的“組學”。按照常規的眼光看，“組學”超量的數據貌似針對一個個組分，而非針對整個系統的。然而，在“自上而下”系統生物學中，由於採用了系統思維方式，實行了視角轉換，因此“組學”結構數據及動力學數據都被看作“高層次的數據”，這時不會考慮組分的單獨作用，“組分”無非代表整個網絡中的一個個節點而已。 “組學”數據主要決定了網絡作為一個整體的狀態和動態變化，並且只能從“模塊”（亞網絡）角度進行分析。因此，唯有從系統思維的視角看才不難理解，“組學”與系統生物學“自上而下”分支聯繫的緊密性甚至超過了“自下而上”分支。 [5]151
在系統生物學的“自上而下”分支中，一個重要的認識論問題是，由於研究的系統太大，因此必須分解為子系統才有可能解釋其動態變化。考慮到大的網絡的動態變化，既不能僅僅從其孤立的組分進行解釋，也不可能只依靠其網絡整體的動態過程。能否得到恰當的解釋，其關鍵在於把握整個網絡中動態變化的“亞網絡”或者“模塊”的作用。因此，“自上而下”建模的一個重要步驟是，將一個系統分解為進行動態相互作用的模塊，即子系統。在這裡，模塊的重要性被凸顯出來。
於是，在利用組學數據“自上而下”的建模時，必須解決的一個問題是，如何將生理相關的“亞網絡”從大的網絡中恰到好處地剝離開來。這並不容易做到。不僅僅是技巧問題，其背後還隱藏著深刻的認識論的指導思想。一般地說，網絡的分解有兩種技術：第一種方式是常規的，根據網絡組分對整體功能的貢獻的知識，分離出生理功能模塊。然後再反過來，把不同模塊重新組裝起來時，看看是否能恢復到原來的完整網絡模型。實際上，採用第一種方式根本無法做到不失真的複原。因為“功能”的思路暗含了一個錯誤的預設，即集中式的“功能”，整體功能等同於組分功能的加和。這本身就是一種過度理想化的、不切實際的抽象。第二種方式是，採用從網絡本身結構和動態過程得到的劃界標準來加以剝離。由於生命複雜系統是開放系統，必定與外界處於物質和能量交換的動態過程中，因此“整體”並不等於“封閉”。合理的標準只在於規定內部與外部相互作用的恰當的強度。一個完整系統，依據其相對於環境部分的自主性，而從環境中分離出來。將“亞網絡”作為“非偏模塊”而從網絡中分離出來，也是依據它的自主性。由此可見，系統內外的劃界，因研究的需要而異，存在相對性和能動性。若能採用強內部作用和弱外部作用作為劃界標準（要把握正確的尺度、數量級）來描述模塊，就能夠更恰當地分離出“非偏模塊”。按照整體論的思路，對“非偏模塊”的尋找或劃分由“自上而下”的分析來引導，是根據被尋找對像在動態情境中，即在網絡整體相互作用中的地位和關係，反過來鑑定或劃定它自己，這就是“網絡中生理學上的亞單元”，或“非偏模塊”。這一方式更強調動態變化和相互作用中的關係特性，將網絡的功能歸於網絡本身，而非生物體。其優點就在於能在相當程度上避免由機械分割和機械相加所造成的曲解和偏差，以達到可以幾近不失真地複原整體的效果。
對一個動態網絡的分解、剝離問題的實質，就是恰當處理系統在動態相互作用中“部分與整體”的關係問題。解決剝離問題的正確出路和內在根據是什麼？為什麼在分解網絡的兩種技術中，第二種方式更好？為什麼會產生“有偏模塊”與“非偏模塊”之分別？根源還在於貝塔朗菲原理之中。
貝塔朗菲在《一般系統論》中分析得很清楚。 “整體大於部分之和”的意思是，複合體的特徵不能由孤立的各部分特徵來說明，與元素特徵相比，它是全新的突現性質。 “總體之和”表示由孤立的各部分特徵簡單相加所得的結果，具有可加和性，相互作用完全不在考慮範圍。 “整體”則表示既考慮各部分的特徵，又計及其間相互作用所得的結果，不具有可加和性。 [6]系統生物學的宗旨就在於要弄清楚功能屬性是如何通過其組分間相互作用而實現的，那麼，只顧及“總和”的“第一種方式”是不合人意的，而重視相互作用的“自上而下”模型才能得到令人滿意的“非偏模塊”。
三
綜上所說，系統生物學作為憑藉綜合路徑而形成的後繼理論，對它的每一個先驅理論，都不是一種單純而直接的繼承關係，而是有所繼承又有所創新和超越。基本上，自下而上的研究分支與先驅理論較為一致，但自上而下的分支則表現出與先驅理論在認識論與存在論方面產生諸多顯著的差異。
在追究系統生物學自上而下的研究分支中更深層次的哲學根據即本體論和認識論基礎時，克洛斯（U. Krohs）和卡雷寶特（W.Callebaut）提出兩點見解[5] 154：一是應當避開常規的“功能研究”，放棄將生物系統功能“物質化”的傾向。強調“結構關係”特徵也具有生物學上實在的意義；二是網絡本身和生物體一樣，應當被看作本體論意義上的整體。從自上而下模型中讀出“意義”的方法是，將“功能”歸於網絡自身而不是歸於生物體。
如何理解對系統功能“物質化”傾向的否定呢？如何在結構關係的特徵中理解“網絡”、“亞網絡”的本體論地位？應當從三種不同視角加以解讀。
對功能的“物質化”傾向的否定，並非上述兩位作者的創見。控制論創始人維納的“信息哲學”觀點是反對“物質化”的先例。維納提出這樣的批評，把“信息單純地歸結為物質”的觀點，是一種庸俗化了的“物質主義”。他的主張是，“信息就是信息，信息既不是物質，也不是能量。”當然，維納並不是否定信息必須以物質和能量為載體。他的批評的真諦就在於，“信息”不可能單純地歸結為物質，它應當有自己相對獨立的本體論地位。維納的觀點迂迴地支持了系統生物學家對生物系統功能“物質化”傾向的否定。波普提出“世界3”觀念，具體是指“人類精神產物的世界”。波普並不否認物理世界即“世界1”的客觀性，但強調“世界1”替代不了“世界3”。 “世界3”觀念帶給我們來無窮的啟示，我們也應當承認“世界3”在本體論意義上具有“相對獨立性”。在系統生物學中，不可否認網絡具有物質基礎，然而那個把生物體功能“物質化”的傾向，也就是“把功能單純地歸結為系統組分的物質性”的看法，只是庸俗化了的“物質主義”而已。
將網絡的功能歸於其自身而非生物體，網絡本身俱有自我調控的特徵本身就是一種功能，並不需要專門聯繫生物體功能。從這個意義上講，生物體和動態網絡本身都可以看作是本體論意義上的整體。生命系統本身是一個有機的整體，不同部分之間存在糾纏，並且每一部分都存在對整體的依賴性，因此用機械分割的方式來看待“功能”，只能得到“有偏板塊”。從系統哲學的整體論觀點看，系統生物學需要新的本體論承諾，功能不能簡單地物質化，機械地對應是錯誤的。動態網絡並不直接等同於生物體，動態網絡本身就是具有獨特本體論意義的功能性整體。 “非偏板塊”或“亞網絡”未必是集中式的物質板塊，它可以具有“分佈式”的特性，作為一定功能承載者的“抽象實體”，也具有某種獨特的本體論意義。
系統生物學家通過對學科本身的理論基礎的反思，就認識到需要“系統本體論”及其相應認識論的支撐。如果我們只是孤立地、靜態地來看待或處理整個生物學“組學”的豐富數據的話，那麼就會扭曲了網絡動態變化的圖像，因為不同的過程是在不同劃分範圍內進行的。如果試圖找到構建模型的恰當標準，那麼就需要有“系統自身的本體論”以及相關的“把系統看作整體的認識論”。 [5]155
波士頓科學哲學家曹天予分析物理學理論的發展時指出，“本體論綜合”是科學概念革命的一條非常可能的通道。 [7]認為“綜合”並不意味著多個先驅理論的思想或原理在一個“綜合的混雜物”中的聯合，而是指一個更高的選擇性聯合，假定先驅理論中的科學思想（概念、原理、方法、假說等等）的變換，在後繼理論的每一個思想中一些有用因素都被保留而其餘的被放棄。只有當所保留的思想被轉化並且成為本質上是新的不同思想，綜合才成為可能。 “本體論綜合”同樣也適用系統生物學所實行的“學科綜合”。以物理學理論領域為例，“本體論綜合”是把綜合的概念擴展到本體論討論的結果。也就是說，每一個理論背後都是有“本體論承諾”，即假定了“根本性的特殊實體”及其主要通過這些實體的結構特徵來指稱的內在屬性。然而，只要科學繼續在發展，科學家對“特殊實體”的認識在新的概念綜合中也就不斷得到提升和翻新，“特殊實體”的本質究竟是什麼，將永遠不會得到最終解決。
四
如果說，20世紀的科學革命以相對論和量子革命為標誌，21世紀的科學革命以“複雜性”思想革命為標誌。 [8]系統生物學則是21世紀初的複雜性思想革命的產物，它是“多學科綜合”的結果。在筆者看來，與系統生物學所實現的“學科綜合”有關的哲學基礎首先是“本體論綜合”。科學發展史上多學科的綜合，猶如萬涓成水，匯流成江河繼而融入大海的過程。按照E.邁爾《生物學思想發展的歷史》中所作分析[9]，整個生物學可以劃分為兩支：一是“功能生物學”，它研究近期原因，傳承生理學研究傳統，關注結構與功能，關注元件的運行和相互作用，從分子到器官一直到整個生物個體；二是以研究終極進化原因為主的“進化生物學”，主要以博物學的詳盡細緻的描述性研究為歷史背景，採用演化和歷史的眼光看問題，探究演化過程的開端和進程。從方法論上看，功能生物學偏重於結構－功能的機制性研究，進化生物學則偏重於歷史性敘述。邁爾認為達爾文所理解的“自然選擇”是兩步過程，包括變異和選擇。達爾文把偶然的“不定變異”作為選擇的基本前提，而把細節上的具體闡明看作留給後世遺傳學家的任務。第一步是生物在每一世代中都產生“不定變異”，即現代遺傳學中所說的基因型/表現型的不確定的變異體；第二步是指讓第一步所提供的素材經受選擇過程。 [10]99從系統科學的觀點看，進化論完全可以用現代控制論的反饋調節和控制的原理進行重新解釋。達爾文以競爭選擇機制為基礎的進化論，還只是沒有用控制論術語表述的、樸素形式的“生物進化控制論”。到1940年代所形成的“綜合進化論”，可看作是達爾文進化論與遺傳學這兩者的有機綜合。進化現象與遺傳機制並不矛盾，相反前者可以在後者基礎上得到合理解釋。綜合進化論使粗放的進化學說進一步凝煉成更加切合實際的學說。
眾所周知，由於孟德爾在1865年的關鍵性工作，遺傳學才成為科學。最先，孟德爾的“遺傳因子”（Faktor）只是遺傳單元的抽象符號，還算不上是一個真正的專業術語，並沒有與具體物質構成建立任何联系。 1920年代，摩爾根學派完善了基因學說，“基因”作為真實的遺傳單元，成為坐落在“染色體上的物質微粒”。同一時期，生物化學家對核酸和蛋白質的研究，為弄清基因的化學本質奠定基礎。 1953年，沃森和克里克的雙螺旋模型，則更進一步從分子層次上揭示了基因的內在結構，即DNA中鹼基的排列順序。
此時便顯現本體論綜合。孟德爾的“遺傳因子”與細胞學說的綜合，使摩爾根得出了關於“染色體上的念珠”的理念，並進一步整合成為生物化學和分子生物學中的“DNA中鹼基的排列順序”的想法。由此可見，本體論概念通過綜合而不斷提升。但是，從經典遺傳學到分子生物學，“基因”作為一個特定的實體，本質上究竟是什麼？卻並沒有得到根本的解決。其癥結在於，前面所述的“分佈”特徵打亂了基因與遺傳功能之間的一一對應關係。根據結構實在論的觀點，返回到理論最初的出發點看，孟德爾的“遺傳因子”也並非完全空洞無物，無所指，它是豌豆雜交實驗中的父本-母本相互作用時的關係結構的承擔者。
以上所述是關於遺傳學，它歸屬於功能生物學。在進化生物學中，有一個反復被提出且爭議很大的課題，即在道金斯理論中的“基因”和邁爾主張的“生物個體”以及群體選擇理論的“種群”三者中，究竟哪一個才是自然選擇的單位“實體”？邁爾已經認識到，自然選擇所針對的應當是“包含眾多基因的整體”，主要是個體，但又不單是個體。具體地說，選擇首先針對的是性狀或表型，表型的內在依據是基因型，然而基因卻在個體之中，個體又存在於種群之中。於是，基因-個體-種群這三個層面之間是相互牽連的，形成一個相互作用的複雜性動態“網絡”。從系統生物學視角看，如果離開了系統本體論和整體論的認識論，那麼什麼問題也解釋不清楚。作為“本體論綜合”的結果，我們得到的不是單獨的“特殊實體”，而是生物體的複雜性相互作用“網絡”。網絡和亞網絡同樣可以具有本體論意義，並不一定是確定的物質實體。
過去常常錯誤地以為，理解生命起源只是“進化生物學”要做的事，而生命的生物化學和分子生物學的基礎則是“功能生物學”要做的事。而今，系統生物學家如溫薩特（W. C. Wimsatt）所發現，發育和進化的觀點可用於系統生物學中的生命系統分析，這就為學科發展提供了強有力的工具。系統生物學立足於“組分及其相互作用”的研究進路，可以比以往更好地解讀生命的本質、起源及其進化。 [5]77-80“進化生物學”與“功能生物學”應當優勢互補，兩者可以在新的技術條件下實現“學科綜合”。
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[2]Bechtel, W. (Ed.). Integrating scientific disciplines. Dordrecht: Martinus Nihjoff Pub. 1986.
[3] Bechtel, W. Integrating sciences by creating new disciplines: The case of cell biology[J]. Biology and Philosophy, 1993.8, 277–299.
[4] Bruggeman F. J., Westerhoff H. V. the nature of systems biology[J]. TRENDS in Microbiology, 15(1):45-50
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[6] [奧] L.貝塔朗菲:一般系統論：基礎 發展 應用[M].秋同 袁嘉新 譯,北京:社會科學文獻出版社1987,71-79.
[7] 曹天予：20世紀場論的概念發展[M],吳新忠等譯,上海：上海世紀出版集團,2008,448.
[8] 吳彤：複雜性的科學哲學研究[M]，呼和浩特：內蒙古人民出版社，2008.1
[9] [美] E.邁爾：《生物學思想發展的歷史》[M]，塗長晟等譯，成都：四川教育出版社，1990，78-85.
On Nonlinear Integrative Approaches and Ontogy in Systems biology
XING Ru-Ping1,2 GUI Qi-Quan3
(1.School of Public Administration, South China Normal University, Guangzhou Guangdong, 510631, China;
2.Taiyuan normal university, Taiyuan Shanxi,030319,China;
3. Philosophy School, Wuhan University, Wuhan Hubei, 430072,China）
Abstract: Contrary to molecular biological research, systems biology presents itself as new approach to understanding and controlling systems like gene regulatory or metabolic networks. Nonlinear integration of interdisciplinary is the major approach and the characteristics in systems biology. In this paper, the author introduces the integrative approaches of interdisciplinary, and discusses the problem of ontology because of nonlinear integration furthermore. This paper proposed integrative ontology, emphasized that structure-relations possesses the substantial meanings. Dynamic network can be regarded as a ontological whole.
Keywords: systems biology; interdisciplinary integration; systematic ontology; ontological synthesis
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